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北京協和醫學院黃波團隊發現IL-2促進T細胞衰竭
2021-01-21 iNature

  CD8 + T細胞衰竭會削弱抗腫瘤免疫力。盡管已鑒定出幾種調節T細胞衰竭的轉錄因子,但尚不清楚觸發CD8 + T細胞進入衰竭狀態的分子機制。

  2021年1月11日,中國醫學科學院基礎醫學研究所/北京協和醫學院基礎學院黃波團隊在Nature Immunology 在線發表題為“IL-2 regulates tumor-reactive CD8+ T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor”的研究論文,該研究顯示白介素2(IL-2)作為誘導腫瘤微環境內CD8 + T細胞衰竭的環境提示。

  該研究發現,持續高水平的IL-2會導致CD8 + T細胞中STAT5的持續活化,進而誘導色氨酸羥化酶1的強表達,從而催化色氨酸向5-羥色氨酸(5-HTP)的轉化。5-HTP隨后激活了AhR核易位,導致抑制性受體的協同上調以及細胞因子和效應分子的產生的下調,從而使T細胞在腫瘤微環境中功能失調。該分子途徑不僅存在于小鼠腫瘤模型中,而且還存在于患有癌癥的人中,從而將IL-2鑒定為T細胞衰竭的新型誘導劑。

  目前在臨床上使用針對程序性細胞死亡受體1(PD-1)的抗體和嵌合抗原受體修飾的T細胞療法已顯示出T細胞殺死腫瘤細胞的優越能力。然而,大多數接受治療的人盡管存在T細胞,即使是最初反應并顯示出非凡治療結果的人,仍會復發,這表明在長時間的T細胞-腫瘤相互作用中,T細胞的殺傷能力可能會受損。確實,在腫瘤浸潤后,腫瘤特異性CD8 + T細胞逐漸失去其腫瘤反應性并變得衰竭。

  T細胞衰竭的典型特征是效應細胞因子和溶細胞分子減少,再加上多種抑制性受體(IR)(例如PD-1,CD39,TIM-3,LAG-3和TIGIT)的上調,從而反映了T細胞對目標細胞發起有效攻擊的能力的丟失。當前,控制CD8 + T細胞進入衰竭狀態的精確機制仍然知之甚少。

  盡管諸如TOX和XBP1的轉錄因子在持續感染或癌癥的發生中是重要的衰竭調節因子,但仍存在關于其他關鍵轉錄因子是否存在的爭論。此外,尚不清楚環境提示的來源以及如何產生這些提示以驅動T細胞衰竭。在這里,該研究報告鑒定IL-2在促進CD8 + T細胞衰竭中的意外作用。

  該研究顯示白介素2(IL-2)作為誘導腫瘤微環境內CD8 + T細胞衰竭的環境提示。該研究發現,持續高水平的IL-2會導致CD8 + T細胞中STAT5的持續活化,進而誘導色氨酸羥化酶1的強表達,從而催化色氨酸向5-羥色氨酸(5-HTP)的轉化。 5-HTP隨后激活了AhR核易位,導致抑制性受體的協同上調以及細胞因子和效應分子的產生的下調,從而使T細胞在腫瘤微環境中功能失調。該分子途徑不僅存在于小鼠腫瘤模型中,而且還存在于患有癌癥的人中,從而將IL-2鑒定為T細胞衰竭的新型誘導劑。

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